文献解读 ‖ ACS NANO掺铋的PCN222 MOF的自驱动电子转移仿生酶催化作用用于快速治疗细菌感染的伤口

 研究背景及领域挑战

尽管有了抗生素，但细菌感染仍是全世界死亡的主力军之一。每年有70多万人死于败血症、心内膜炎、骨髓炎和其他细菌性疾病。伤口感染是在致病细菌（通常是金黄色葡萄球菌侵入受损组织后发生的，这些伤口为微生物的生长提供了滋养环境。

一般来说，当1克组织中的细菌量超过105个菌落形成单位（CFU）时，临床症状如红肿、化脓和组织损伤将大大增加。这反过来又引发了炎症氧化应激的增加，然后阻碍了愈合的自然进程，降低了伤口愈合的有效性。

更糟糕的是，它可能导致难以愈合的慢性伤口，甚至诱发系统性感染。因此，开发一个快速和持久的抗菌平台具有重要意义。

近年来，催化系统因其良好的抗菌性和无细菌耐药性而被认为是抗生素的良好替代品。自2007年发现具有过氧化物酶样活性的Fe₃O₄以来，越来越多的无机纳米材料，如Cu₂WS₄、MoS₂、V₂O₅和一些贵金属（金、银、铂等）都表现出酶样活性。

随着纳米酶研究的兴起，出现了许多有机纳米材料体系，如一些MOFs (Cu-TCPP, NH₂-MIL-88B, MnTCPP-HF-FA)，除了传统的抗菌方法外，它们还具有模仿酶的催化反应的能力。

天然酶通过共价耦合或静电作用被修饰在MOF表面(GOx-ICG@ZIF@CM, PCN224(Cu)-GOx@MnO_2，UCNPs/MB@ZIF-8@Catalase)，纳米酶工程（MnFe₂O₄@MOFs、Pda-Pt@PCN-FA、PMCS）也被发现具有酶样活性。

与天然酶相比，纳米酶（人工酶）在恶劣的环境中更加稳定，为制造可设计的纳米酶工程提供了巨大的机会。基于各种纳米材料的纳米酶的催化机制一般可以概括为电子转移过程。

例如，纳米材料的类似氧化酶的特性可以催化底物（电子供体）的氧化，并在作为电子受体的O₂存在下产生H₂O或H₂O₂ 。电子转移过程和中间自由氧物种（ROS）的形成已被证明对这些纳米酶的特性有关键的影响。

实际上，电子传递在细菌的生理活动中也起着关键作用。细菌通过电子传输在细胞膜上呼吸，为细胞生长、增殖和维持提供能量。外膜c型细胞色素是细菌呼吸过程中的一个关键电子传输蛋白。

人们认识到，越来越多的细菌可以通过其细胞包膜传递电子，但对支撑这一过程的分子机制的细节却知之甚少，而且大多涉及革兰氏阴性细菌。

因此，我们希望设计一种具有合适的氧化还原电位的系统，可以干扰革兰氏阳性细菌的代谢电子转移，并拥有酶催化作用，在没有外部来源的情况下迅速自我消毒。

纳米铋（Bi NPs）由于其表面等离子体共振（SPR）效应，通常被用于半导体表面以提高光催化活性。而Bi NPs既可以作为电子接受体，也可以作为类似等离子体的电子供体。

这涉及到电子与金属Bi和半导体CB的相互作用，促进光生电子-空穴对的分离。据报道，Bi在伤口（包括术后）和烧伤敷料以及许多化妆品方面具有双重药用价值。Bi对哺乳动物的毒性相对较低，这与许多其他重金属形成了直接对比。

然而，由于Bi NPs非常不稳定且容易结块，它们在生理条件下很容易被氧化成Bi离子，这大大阻碍了它们的实际应用。考虑到多孔MOF的优良特性，我们选择了具有生物相容性的锆基卟啉MOF，PCN-222，作为载体，基于我们以前的工作，大大改善了Bi NPs的稳定性和分散性。 

我们提出了一个假设，即掺入Bi NPs是否可以通过Bi NPs向PCN-222 MOF自发转移电子来赋予PCN-222 MOF以仿生物氧化酶和过氧化物酶的能力。此外，由于在PCN-222中加入了Bi，其氧化还原电位为电子流进入细菌提供了充分的条件，从而在没有外源刺激或释放抗菌因子的情况下，获得了极大的杀灭细菌的功效。

文章详情

湖北大学材料科学与工程学院刘想梅教授团队通过简单的原位还原反应制备了Bi NP掺杂的PCN-222 MOF (Bi-PCN-222)。这伴随着一个类似于细菌和Bi-PCN-222之间的光电流的 "细菌电流"，这是由电子转移过程引起的。

上述猜想得到了证实，DFT表明，Bi NPs作为电子供体，当它们接触时，由于形成的肖特基势垒，电子会自发地流向PCN-222。受益于其合适的氧化还原电位，Bi NPs上的电子也可以通过细菌的Mtr途径流向细菌，使得细胞内的ROS增加，加速了杀菌。

同时，在PCN-222上掺入Bi NPs后，系统中的成纤维细胞增殖和血管生成基因如VEGF、bFGF和HIF-1α得到上调，有效治疗了小鼠的伤口感染。抗菌活性的机制和修复金黄色葡萄球菌感染的体内伤口的抗菌活性和修复机制如图1。

Bi-PCN222是一种仿生物纳米酶材料，由于巧妙地将细菌生命活动过程中的电子转移与材料本身的电子转移联系起来，引发了一系列的氧化还原反应，因此可以在没有外界干扰的情况下迅速自我消毒。这种催化策略将启迪人们设计自我抗菌剂，以同时实现高效消毒和组织重建。

示意图1. 抗菌机制和促进细胞增殖和分化以促进伤口愈合的示意图

图文解析

图1. 形貌和结构表征

图2. 材料的基本特性。(A) PCN-222和(B) 4 Bi-PCN-222和8 Bi-PCN-222的Mott-Schottky图。(C) 电子自发流过肖特基势垒的示意图。(D) 能带结构示意图。(E）PCN-222、4 Bi-PCN-222和8 Bi-PCN-222的紫外-可见漫反射光谱。(F) 从紫外-可见光漫反射光谱看PCN-222、4 Bi-PCN-222和8 Bi-PCN-222的带隙。(G)PCN-222和(H)8 Bi-PCN-222的紫外光电子光谱（UPS）。(I) PCN-222和8 Bi-PCN-222的能级图。

图3. DFT计算和抗菌能力。(A) PCN-222的结构优化模型和(B) Bi10在其上的吸附。(C) PCN-222和(D) Bi-PCN-222的DOS状态。(E) PCN-222和Bi NP界面的电子密度差图。(F) 培养后对金黄色葡萄球菌和MRSA在37℃下培养4小时后的抗菌率。每组n = 3个实验。n.s.表示p > 0.05，****p < 0.0001。

图4. 抗菌活性机制的研究。(A) 金黄色葡萄球菌在黑暗中与样品共培养4小时后的FESEM图片。(B)Zr离子和(C)Bi离子在37 ℃ PBS中浸泡96小时后从材料中释放的累积量。(D)通过L-抗坏血酸（AA）检测Bi-PCN-222的氧化酶样催化特性。(E)通过TA和H₂O₂检测Bi-PCN-222的过氧化酶样活性。通过ESR检测相应的（F）^-O^2-和（G）-OH。每组n = 3个实验。

图5. 细菌和材料之间的电子转移

图6. 体外生物相容性和促进成纤维细胞迁移和分化的能力

图7. 体内生物相容性测试。

结论

综上所述，我们开发了一个同时具有自我杀灭细菌和会愈合的仿生生物催化系统。一方面，细菌附着在Bi-PCN-222上后，Bi-PCN-222上的电子被细菌获得，扰乱了细菌的呼吸和代谢途径，增强了细菌的氧化应激。

另一方面，Bi NPs上的电子自发流向PCN-222，使Bi-PCN-222具有类似生物酶的活性，有效催化O₂和H₂O₂产生ROS（-OH，-O^2-）。不仅如此，Bi-PCN-222还具有良好的上调基因表达能力，如bFGF、VEF和HIF-1α，从而促进成纤维细胞的增殖、分化和血管生成。

这一系列从Bi NPs到MOF和细菌的自发电子转移过程导致了体外和体内细菌的快速消除，以及对金黄色葡萄球菌感染的伤口组织的快速治疗。因此，这项工作可能对设计其他自驱动电子转移的材料进行有效的消毒和组织重建有所启发。

文献链接：

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.2c10203

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